Dave Semenko esiintyi ensimmäistä kertaa Edmonton Oilersissa jo joukkueen pelatessa WHA:ssa. Semenko pysyi joukkueessa sen liittyttyä NHL:ään, ja hän oli voittamassa kaksi kertaa Stanley Cupia, vuosina 1984 ja 1985.
Kauden 1986-87 alussa Semenko siirtyi Hartford Whalersiin, missä hän pelasi loppukauden. Seuraavalla, uran viimeisellä NHL-kaudella Semenko edusti Toronto Maple Leafsia.
Semenko pelasi NHL:ssä 575 ottelua, joissa kertyi 153 tehopistettä ja 1175 rangaistusminuuttia. Peliuransa jälkeen Semenko toimi lähes kahden vuosikymmenen ajan Oilersin kykyjenetsijänä.